清潔驗證

主要內(nèi)容

•清潔的一般要求；                       

•清潔驗證的一般要求；

•取樣點、取樣面積和材質(zhì)；

•清潔驗證的測試項目；

•取樣點、取樣和檢測；

•接受標準和限度計算；

•驗證文件；

•重要概念(分組、參考產(chǎn)品、設備組、驗證轉(zhuǎn)移)；

•驗證狀態(tài)的維護。

清潔的一般要求(1)

清潔--去除設備表面殘留或污染物的活動。

--自動清潔。

•在位清潔(CIP)。

•容器清洗站。

--手工清潔。

 

清潔的一般要求(2)

•通常，設備用完后應馬上清潔；

•如果用水做清潔，清潔后應無殘留的水；

•無論在哪貯存，設備在貯存前應干燥；

•清潔必須按照驗證過的方法進行，特別是手工清潔一定嚴格按照批準的清潔程序；

•操作者應接受必要的培訓，以確保清潔過程差異最小。

 

清潔的一般要求(3)

•針對不同情況，可能使用不同的清潔程序:

--活性成分不同的產(chǎn)品；

--活性成分相同，輔料不同的產(chǎn)品；

--批組生產(chǎn)中的批間清潔和完全清潔；

--設備維護、維修后的清潔；

--新設備的初始清潔；

•應規(guī)定設備使用后與清潔之前的最大間隔時間

•應規(guī)定設備清潔后至使用前的最大間隔時間

 

清潔的一般要求(4)

•清潔程序應至少包括以下內(nèi)容:

-設備名稱及編號；

-產(chǎn)品名稱及編號；

-所使用的清潔劑/溶劑及濃度；

-對于清潔過程的詳細描述；

-清潔效果的檢查和記錄；

-避免被再次污染所采取的保護措施。

 

清潔驗證的一般要求

•清潔程序應驗證。驗證針對產(chǎn)品殘留、清潔劑殘留和微生物污染進行測試。標準應根據(jù)產(chǎn)品特性科學合理的制定。

•清潔驗證中所用的分析方法需驗證。分析方法應有足夠的靈敏度。

•通常,清潔驗證只針對和產(chǎn)品接觸的設備表面。也要考慮到非接觸部分。要對清潔前的放置時間以及清潔后的放置時間進行驗證。

•對于相似的產(chǎn)品，如果清潔程序相同，可以只選擇“最難清潔”的產(chǎn)品進行驗證。

•通常需對連續(xù)三次清潔程序進行驗證。

•如果待清除物質(zhì)有毒或有害,可以使用與其物理化學性質(zhì)相似的“模擬物質(zhì)”。

 

主要測試項目

●清潔之后，對與產(chǎn)品直接接觸的設備表面檢查

--目測無可見的產(chǎn)品殘留、無殘留水(溶劑)

--化學物質(zhì)殘留

•活性成分

•輔料

•清潔劑殘留

--微生物污染

•對于專用設備一可不考慮活性成分但需要考慮降解產(chǎn)物

 

驗證的前提條件

•所使用的分析方法已經(jīng)過驗證

•所涉及的廠房、設備、公用設施系統(tǒng)以及分析儀器在驗證活動開始之前必須完成確認

•清潔驗證開始前，清潔程序的SOP需批準或?qū)⑶鍧嵆绦蛟隍炞C方案中描述

•人員經(jīng)過培訓

 

取樣點、取樣面積和材質(zhì)

●取樣點

難于清潔的、難于干燥的部位一定要取到，生產(chǎn)、工程、質(zhì)量人員一起確定，也要包括設備的所有接觸產(chǎn)品的材質(zhì)

 

●取樣面積

生產(chǎn)、工程、質(zhì)量人員一起反復核實取樣面積

 

●材質(zhì)

質(zhì)量與工程人員核實設備的材質(zhì)

 

取樣(1)

•目測檢查

•表面直接取樣

--棉簽擦拭法(化學殘留、微生物)

--接觸平皿 (微生物)

•非表面直接取樣

--淋洗法取樣(化學殘留、微生物)

 

取樣(2)

●直接表面取樣

--棉簽擦拭法

•優(yōu)點:

可直接在關鍵位置取樣

可對難溶物質(zhì)等進行收集

•缺點:

樣品的制備過程相對復雜，可能引入誤差干擾測試

測試人員因素對結(jié)果影響較大

取樣位置存在局限

 

取樣(3)

●直接表面取樣

--棉簽擦方法實例: 

驗證方案中定義的面積從左到右水平進行擦拭，然后右邊的取樣面積垂直擦拭一次以確保整個面積被擦拭。使用4根浸漬溶劑(甲醇)的棉簽重復4次；棉簽儲存于棕色玻璃瓶中。

 

吸取50mL甲醇置于放置棉簽的錐形瓶中，超聲15分鐘。收集提取液至圓底燒瓶中，使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干。取5.0mL甲醇溶解殘渣，通過0.45μm的濾膜過濾。

 

取樣(4)

●淋洗法取樣--最終淋洗和額外淋洗(溶劑淋洗)

-最終淋洗:測試清洗中的最后一次淋洗水 (適用于高度水溶性的物質(zhì))

額外淋洗(溶劑淋洗) :用一定量的溶劑對清潔后的設備表面進行取樣

 

•優(yōu)點:

可對難取樣的位置及封閉系統(tǒng)進行取樣；

取樣面積較大；

 

•缺點:

只適用于在溶劑中溶解性大的物質(zhì)；

淋洗液難以完全收集；

取樣面積不好控制；

 

淋洗法取樣方法實例: 

用100mL55%的異丙醇沖洗指定區(qū)域，收集沖洗液于三角瓶中，然后將沖洗液轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中，再用55%異丙醇沖洗三角瓶三遍，每次15mL，合并沖洗液。

將沖洗液在50℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干。

殘留物加55%異丙醇溶解后，用0.45μm濾膜濾過，用作樣品溶液。

 

取樣(5)

微生物取樣

直接表面取樣

接觸平皿

.棉簽擦拭(無菌棉簽蘸緩沖液在規(guī)定面積表面擦拭)

.淋洗法(用無菌緩沖液沖洗一定面積的表面)

 

測試

分析方法必須經(jīng)過驗證

.應盡量選擇專屬性的分析方法(HPLC,TLC)

.如果經(jīng)過科學評估，非專屬性的分析方法(如TOC)也可接受

.回收因子(RF)

.特定取樣(包括取樣方法和取樣材料)和分析方法的回收量

RF=殘留量真實值/殘留量檢測值

.RF總大于等于1

 

受以下因素影響

檢測的成分

表面(材料,粗糙程度)的類型和特性

取樣(包括取樣方法和取樣材料)

 

殘留的限度

●活性成分殘留

--劑量標準:

 

ppm標準:

 在下一產(chǎn)品(Y)中出現(xiàn)的殘留量(X)不大于10ppm即每千克Y中X的量小于10mg

設備上X殘留總量=10ppm(mg/kg)*Y產(chǎn)品批量

限度應選擇劑量標準和10ppm標準中更嚴格的

 

●清潔劑殘留

在下一產(chǎn)品中出現(xiàn)的殘留量不大于100ppm

 

微生物限度(針對非無菌制劑)

--產(chǎn)品限度:表面微生物不超過下--產(chǎn)品可接受微生物量的1/10

表面限度:

.細菌總數(shù): ≤100CFU/25cm²(片劑)

       ≤50CFU/25cm²(乳膏劑)

.酵母菌和霉菌:≤10CFU/25cm²

.金黃色葡萄球菌、銅綠色假單胞菌、大腸桿菌、沙門氏菌,不能檢出/25cm²

 

 

驗證文件

●驗證方案

--驗證方案是一個授權的計劃，其中描述了所有驗證過程中必須的測試項目以及接受標準。此文件由以下部分組成，但不僅局限于:

.驗證的原因；

.對于待驗證的清潔方法的簡要描述；

.所需采用的分析方法；

.所需使用的設備類型；

.需取的樣品，以及測試的條件和測試規(guī)程；

.接受標準；

.時間安排；

.人員職責；

.如果適用，驗證開始執(zhí)行的前提條件；

.如果適用，驗證方案的附件清單(例如取樣計劃等)。

●驗證報告

驗證活動、測試結(jié)果以及最終的評估必須全面的記錄在驗證報告中。

--驗證報告至少應包括:

.對于驗證前提的執(zhí)行情況的確認；

.測試的結(jié)果；

.對所有相關結(jié)果的評估以及與接受標準的對比；

.對于驗證方案的偏差或驗證活動中出現(xiàn)的偏差的評估，以及未完成的改正或預防性措施的清單；

.驗證報告的附件清單及或額外的參考文件(如實驗室報告，報表等)；

.對于整個驗證的正式結(jié)論。

 

清潔驗證所涉及的概念

●分組概念

.參考產(chǎn)品一所有采用同樣清潔程序的產(chǎn)品中最難清潔的產(chǎn)品將被指定為參考產(chǎn)品。

.設備組一有相似設計的、用于同一加工工序的設備作為一個設備組。

 

●驗證轉(zhuǎn)移

.不同產(chǎn)品含有相同的活性成分，如果使用相同的生產(chǎn)設備和相同的清潔程序，則可只對活性成分含量最高的產(chǎn)品進行驗證。

 

.對于使用相同的生產(chǎn)設備和相同清潔程序的不同產(chǎn)品，可僅對參考產(chǎn)品進行清潔驗證(3個清潔循環(huán))。對于其他活性成分可以只進行一個循環(huán)的測試來確認清潔效果。

 

.同一設備組中的不同類型設備，如果清潔程序相同，針對產(chǎn)品的清潔驗證可以只在接觸面積最大的設備上進行(最差條件)，并將驗證結(jié)果轉(zhuǎn)移到其他設備。

 

如何選擇參考產(chǎn)品(1)

需考慮的因素

.API的活性

.毒性(LD:o)

.溶解性

.活性成分的含量

 

如何選擇參考產(chǎn)品(2)

●風險評估

風險因素

.“溶解性”一產(chǎn)品含有難溶的活性物質(zhì)

.“藥理方面”一產(chǎn)品含有高活性的活性物質(zhì)

.“配方”一產(chǎn)品含有難以清除的組分，如含油脂成分、色素或香料

 

 

風險評估一第二步

-確定每一風險組中的“最差條件“產(chǎn)品。

活性成分含量:

每組中活性成分含量最高的產(chǎn)品。

溶解性:

產(chǎn)品中所含的活性成分的溶解性在組中最低。

治療劑量:

產(chǎn)品中所含的活性成分治療劑量在組中最低。

 

 

驗證循環(huán)數(shù)

●活性成分的化學分析

參考產(chǎn)品:3個循環(huán)。

每一個附加的活性成分：1個循環(huán)。

 

●清潔劑的化學分析

在參考產(chǎn)品的清潔驗證期間，對每臺設備組執(zhí)行3個循環(huán)驗證(與產(chǎn)品無關)。

 

●微生物分析

共進行3個循環(huán)，其中兩個循環(huán)在清潔后應立即進行，另一個循環(huán)在清潔后閑置72小時后進行(與產(chǎn)品無關)。

 

設備清單

.放在驗證主計劃中；

.列出每個設備組中每一類設備；

.列出所有和產(chǎn)品接觸部件的名稱、材質(zhì)、接觸面積以及照片。

 

驗證狀態(tài)的維護(1)

.每次清潔之后的檢查(目測)；

.驗證過的清潔方法受變更管理控制定期再驗證；

.對于清潔方法的日常監(jiān)測。

 

驗證狀態(tài)的維護(2)

.對于清潔方法的日常監(jiān)測一-監(jiān)測清潔方法的波動。

--手工清潔方法

  活性成分和清潔劑一驗證方法(取樣點、測試次數(shù)相對減少)。

--自動清潔方法(CIP，自動清洗)

 最終淋洗水或清潔后淋洗水的監(jiān)測。

 

監(jiān)測頻率:定期，如每季度/設備組。