抗抑郁劑（antidepressant）需要幾個星期的時間才能奏效，但是它們在停藥后幾個月內(nèi)仍具有藥效。Tsankova等人對此提出了一種可能的分子機制，就是壓力（stress）和抗抑郁劑丙咪嗪（imipramine）可能會或多或少地通過誘導(dǎo)染色質(zhì)的修飾，來影響基因的表達(dá)。
MDD(Major depressive disorder；編者譯：主要抑郁癥）是大腦紊亂中最常見的一種，美國統(tǒng)計該國人一生中患該病的概率為16.2%(Ref:1)。從而，抗抑郁劑是眾多處方藥中常見藥物。盡管，現(xiàn)在使用著的抗抑郁劑有著明顯的功效，但它有著自身嚴(yán)重的缺陷。例如，不知是什么原因?qū)е滤械目挂钟魟┰诓∪艘娦е翱傂枰欢畏幤冢ù蠹s2-4周）來進行過渡，而這段時期對病人來說是危險的。另外，在暫停使用藥物之后，病人仍然“享受”著這種藥效一段較長的時間（常常是4-6個月）。
(BDNF啟動子周圍的染色質(zhì)變化的模型)
Tsankova等人(Ref:2)提出了抗抑郁劑這種見效慢、藥效延遲的分子解釋。在報告中，他們聲稱一種三環(huán)的抗抑郁劑丙咪嗪（imipramine）會負(fù)調(diào)節(jié)一種叫組蛋白脫酰酶-5（histone deactylase-5；HDAC-5），進而影響著染色質(zhì)的構(gòu)型。這種構(gòu)型的改變，又直接影響著腦來源的親神經(jīng)性因子（brain-derived neurotrophic factor；Bdnf）基因的表達(dá)活性。而這個Bdnf基因活性的改變在之前就有報道說是可以由抗抑郁劑引起的。
而且，深入的研究暗示，起初快速增加的突觸去甲腎上腺素（norepinephrine；NE）和5-羥色氨基（serotonin；5-HT)并不是直接起治療作用的，真正起作用的是它們的增加引起了后續(xù)發(fā)生的中性適應(yīng)（neutral adaptation），從而使得癥狀減輕并在停藥后持續(xù)一段時間。
關(guān)于服用抗抑郁劑到起藥效這段時間發(fā)生的事件，在此之前有三個理論嘗試著進行解釋：第一種假設(shè)認(rèn)為是突觸的NE和5-HT的表達(dá)量升高可能會改變基因表達(dá)或者蛋白質(zhì)的翻譯，從而改變了一些尚未可知的蛋白質(zhì)的表達(dá)水平，進而改變突觸以及信號線路(Ref:3,4)；第二種解釋比起第一種來說似乎缺乏些經(jīng)驗上的證據(jù)，認(rèn)為突觸的NE和5-HT的表達(dá)量升高改善了腦的神經(jīng)調(diào)節(jié)環(huán)境，從而使得一些積極的情緒更容易被編碼并在記憶中保存下來；第三種理論認(rèn)為海馬的神經(jīng)發(fā)生（hippocampal neurogenesis）可能在抗抑郁劑起效的過程中起作用(Ref:5)。
Tsankova等人提出的新的解釋似乎更能解釋藥物的時效性，但是顯然并沒有徹底地解釋清楚抗抑郁劑的作用機制，而對于HDAC5來說，還需要研究者們更多的實驗才能真正將它作為一個藥物靶點進行藥物設(shè)計。
參考文獻(xiàn)：
1. Kessler,R.C. et al. The epidemiology of major depressive disorder: results from the National Comorbidity Survey Replication (NCS-R). JAMA 289, 3095-3105 (2003).
2. Tsankova,N.M. et al. Sustained hippocampal chromatin regulation in a mouse model of depression and antidepressant action. Nat. Neurosci. (2006).
3. Hyman,S.E. & Nestler,E.J. Initiation and adaptation: a paradigm for understanding psychotropic drug action. Am. J. Psychiatry 153, 151-162 (1996).
4. Nestler,E.J. et al. Neurobiology of depression. Neuron 34, 13-25 (2002).
5. Santarelli,L. et al. Requirement of hippocampal neurogenesis for the behavioral effects of antidepressants. Science 301, 805-809 (2003).